Hemos mirado diferentes modelos de enfermedades inflamatorias intestinales, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que son dos formas diferentes de estas enfermedades. Utilizando la secuenciación de RNA unicelular, lo que significa que podemos secuenciar cada célula individualmente dentro del intestino, ahora es posible analizar distintos tipos de células raras, los diferentes tipos de células madre del intestino y tratar de entender su programa.
Lo que observamos es que en intestinos enfermos o incluso en intestinos saludables, hay una reducción en el número de estas células madre. En el laboratorio intentamos entender las propiedades inmunológicas de estas células y cómo pueden cambiar. Descubrimos, por ejemplo, que las células madre pueden percibir el microbioma, los microorganismos que viven dentro del intestino, a través de un receptor llamado TLR2, que reconoce patrones de bacterias. Estas células madre reaccionan para mantener un equilibrio, secretando péptidos antimicrobianos que controlan los niveles de bacterias.
Este proceso es crucial porque convivimos en una relación simbiótica con el microbiota, y aunque estas bacterias son necesarias para digerir alimentos, no queremos que el sistema inmune las destruya. Las células madre operan para producir células que mantienen a la microbiota en niveles aceptables solo cuando hay un aumento en la carga bacteriana.
A propósito de todo esto, se habla del intestino como el" segundo cerebro". ¿Por qué se lo llama así y cómo tus investigaciones lo explican?
Es una pregunta muy interesante y complicada. No es un cerebro en el sentido literal, pero actúa como un centro, un "hub", para el resto del cuerpo. Nuestro cerebro controla la conciencia y lo que hacemos, mientras que el intestino controla todo lo que ocurre de forma no consciente a lo largo del día.
Por ejemplo, ingresan alimentos, bacterias, toxinas y otros elementos que el cuerpo debe manejar constantemente. En el intestino ocurre lo que llamamos "educación inmune", donde nuestro cuerpo aprende a distinguir entre sustratos benignos y peligrosos para tratarlos adecuadamente. Además, el intestino contiene una de las mayores concentraciones de neuronas en el cuerpo, incluso más que en la médula espinal. También alberga muchas hormonas, como la serotonina, que regula el hambre y la saciedad.
En nuestras investigaciones hemos identificado 12 tipos de células endocrinas que secretan hormonas. Por ejemplo, la grelina, conocida como la "hormona del hambre", se encuentra en el final del estómago y el principio del duodeno. Cuando ingerimos alimentos, estas células perciben su presencia y regulan la secreción de grelina, lo que nos lleva a sentirnos saciados. Este proceso dura unos 20 minutos y es parte de un sistema complejo que ilustra cómo el intestino funciona como un "segundo cerebro".
Desde que comenzaste a investigar, ¿cuánto ha cambiado el conocimiento sobre el intestino?
Llevo investigando esto hace 20 años y al principio no se sabía mucho debido a las limitaciones tecnológicas. Utilizábamos patologías, histología y marcadores identificados a lo largo de los años, pero no teníamos la capacidad de resolución que tenemos hoy.
Con la secuenciación unicelular, ahora podemos observar las células en detalle, no solo identificarlas, sino también entender dónde están ubicadas en el tejido y cómo interactúan.
¿Qué impacto tuvo la pandemia en la salud intestinal?
Sobre los impactos generales en el intestino, lo que sí sentimos en general es que hay un gran impacto en las neuronas, y esto podría llegar a afectar el intestino porque hay muchas neuronas en el intestino. En segundo lugar, los receptores que el virus utiliza se expresan mucho por las células epiteliales del intestino. Entonces, mucha investigación se hizo sobre estas células para entender si el COVID puede infectar a las células epiteliales del intestino. Y de hecho, parece que una de las formas en que el virus sabía ingresar a nuestro cuerpo fue justamente debido a estas células epiteliales que fueron penetradas y luego atravesaron la barrera.
¿Cómo puede la inteligencia artificial ayudar en la investigación de enfermedades intestinales?
Este es un nuevo campo dentro de la biología. En el Instituto Weizmann, de donde soy, hay pocas personas que efectivamente son expertas en inteligencia artificial. Lo que estamos haciendo es analizar los archivos médicos históricos de pacientes, incorporando los distintos parámetros que se han registrado en ellos a lo largo de los años. Esto es algo que el gobierno israelí está apoyando porque queremos avanzar hacia una medicina preventiva.
Estamos conectándonos con grandes centros de salud para recopilar todos esos datos, y ahora estamos analizando una cantidad enorme de información para entender las correlaciones entre diferentes enfermedades y los parámetros que vemos a lo largo de toda la vida. La inteligencia artificial nos permite realizar este análisis, y como mencioné antes, hay pocas personas en el Instituto que trabajan en esta área, pero está directamente relacionado con lo que buscamos.
En mi laboratorio, estamos utilizando inteligencia artificial para trabajar con datos de secuenciación de ADN unicelular. Por ejemplo, analizamos 10.000 células, y cada una de esas células puede expresar hasta 30.000 genes. Cuando juntamos toda esta información, podemos empezar a tener una mejor idea de lo que creemos que es el mecanismo de la enfermedad: qué célula tiene un rol en ella y qué medicamentos podrían influir en esa interacción. También nos permite evaluar si estos fármacos van a funcionar exclusivamente en esas células específicas y si tendrán efectos adversos.
Entonces, al combinar toda esta información, la inteligencia artificial nos ayuda a identificar patrones, comprender los mecanismos de las enfermedades y seleccionar medicamentos que puedan ser útiles para tratar de manera más precisa las afecciones intestinales. Esto es lo que estamos haciendo en el laboratorio, y es un paso muy importante en nuestra investigación.
¿En qué áreas debería enfocarse la investigación en salud intestinal en el futuro?
Las enfermedades intestinales están aumentando. Hay más alergias alimenticias, y esto lo vemos simplemente escuchando a las madres en los jardines de infantes, en los preescolares. Hay mucho más de lo que llamamos enfermedades inflamatorias intestinales, que son crónicas. También tenemos muchas más incidencias de cáncer colorrectal. Es uno de los cánceres que está aumentando y está muy relacionado con la inflamación.
Una de las cosas en las que deberíamos enfocarnos es en los distintos tipos de células que hay en el intestino, en diferentes modelos, en diferentes enfermedades y en diferentes personas con distintos antecedentes genéticos. Por ejemplo, desde América del Sur en comparación con África, en comparación con Asia. Realmente podemos obtener esta información utilizando inteligencia artificial para entender cuáles son las diferencias en el material genético de los humanos y lograr mejores perspectivas de lo que sucede en una célula y cuál es la comunalidad de las características que estamos encontrando.
Por ejemplo, estoy casi seguro de que la mayor parte de las enfermedades tienen una función genética. Sin embargo, no sabemos todavía cuál es el impacto del ambiente sobre la genética que tenemos. Y entender cómo el ambiente influye en nuestra genética realmente nos va a ayudar a comprender mejor las enfermedades.
Una de las cosas que estoy haciendo ahora, y que creo que es el futuro, es intentar obtener diferentes biopsias de humanos saludables comparadas con biopsias de humanos que tienen alguna enfermedad, como la enfermedad inflamatoria intestinal en general. Estamos trabajando para hacerlas crecer como si fueran un organismo, es decir, hacerlas crecer in vitro utilizando una burbuja en una estructura tridimensional, para que realmente se parezcan al intestino que tenemos en nuestro cuerpo.
Estas estructuras están básicamente hechas de células madre, que ahora están proliferando hacia afuera y que podemos mantener vivas para siempre. Entonces, ahora podemos mirar las diferencias genéticas, los diferentes fenotipos que tenemos, o sea, las diferentes enfermedades. Luego intentamos integrar células del sistema inmune y células de estroma para replicar el ambiente del intestino y comprender las claves que vienen de diferentes genéticas y ambientes, comparando pacientes con personas saludables.
Esto nos permitirá entender los elementos clave que tienen una función en las enfermedades. Por supuesto, una vez que tengamos esta información, podemos hacer un tamizaje de diferentes fármacos para entender cuáles pueden realmente ayudar a una persona específica. Este es el camino hacia tratamientos personalizados basados en la información genética y ambiental de cada individuo.
¿Es posible predecir si una persona saludable desarrollará una enfermedad intestinal?
La genética es el mejor predictor que tenemos. Combinada con inteligencia artificial y análisis de historiales médicos, podemos calcular probabilidades de desarrollar enfermedades. Sin embargo, esto solo nos da una probabilidad y no garantiza lo que sucederá. Aun así, es un avance significativo hacia la medicina personalizada y preventiva.
