Un estudio de investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard reveló que la deficiencia de litio en el cerebro contribuye directamente al desarrollo del Alzheimer y que un suplemento específico de este metal logró revertir la pérdida de memoria en ratones. La investigación, publicada en la prestigiosa revista Nature, abre una nueva vía terapéutica para la enfermedad neurodegenerativa más común del mundo.
Los científicos descubrieron que el litio existe naturalmente en el cerebro humano y cumple un rol fisiológico esencial para mantener la función cognitiva durante el envejecimiento. Bruce Yankner, profesor de genética y neurología en el Instituto Blavatnik de Harvard y autor principal del estudio, explicó que "aún no tenemos la penicilina para el Alzheimer", pero estos hallazgos representan un avance significativo hacia ese objetivo.
El equipo de Harvard trabajó durante diez años en esta investigación, analizando tejido cerebral humano y muestras de sangre de individuos en diversas etapas de salud cognitiva. Liviu Aron, investigador del Laboratorio Yankner, utilizó espectroscopia de masas avanzada para analizar la presencia de cerca de 30 metales en el cerebro y la sangre de personas cognitivamente sanas, con deterioro cognitivo leve y con Alzheimer avanzado.
"Los hallazgos unifican décadas de observaciones en pacientes, proporcionando una nueva teoría de la enfermedad y una nueva estrategia para el diagnóstico temprano, la prevención y el tratamiento", explicaron los investigadores en el comunicado de Harvard.
Un metal clave que protege la memoria
Los resultados fueron contundentes: el litio fue el único metal cuyos niveles variaron de forma significativa entre los grupos, mostrando una reducción marcada desde las etapas más tempranas de la enfermedad. Esta observación se replicó en muestras de varios bancos cerebrales de Estados Unidos, lo que refuerza la solidez de los resultados.
La investigación se apoyó en la colaboración con el Rush Memory and Aging Project de Chicago, que dispone de un banco de tejido cerebral post mortem donado por miles de participantes a lo largo de todo el espectro de salud y enfermedad cognitiva. Esta diversidad de muestras permitió a los científicos rastrear los cambios en los niveles de litio desde las primeras fases de la neurodegeneración.
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Una sección de un cerebro humano normal (izquierda, coloreada artificialmente) contrasta con una sección del cerebro de una persona con enfermedad de Alzheimer.
Jessica Wilson/Science Photo Library
Yankner explicó la importancia de estudiar las etapas tempranas: "Intentar estudiar el cerebro en las últimas etapas del Alzheimer es como observar un campo de batalla después de una guerra; hay mucho daño y es difícil determinar cómo empezó todo. Pero en las primeras etapas, antes de que el cerebro sufra daños graves, se pueden obtener pistas importantes".
Mediante técnicas avanzadas de espectrometría de masas, los investigadores confirmaron que las placas características del Alzheimer secuestran el litio del tejido cerebral circundante, dejando menos disponible para las funciones esenciales del cerebro. "Este secuestro de litio se volvió más severo a medida que la enfermedad progresaba", señaló Yankner.
Los experimentos en ratones revelaron un ciclo vicioso devastador: menos litio en el cerebro lleva a más acumulación de placas patológicas, lo que a su vez conduce a niveles aún menores de litio disponible. Los animales con cerebros deficientes en litio desarrollaron más placas, acumulación de proteína tau y deterioro cognitivo acelerado.
Los investigadores también constataron que el litio modificaba la actividad de genes relacionados con el riesgo de Alzheimer, incluido el APOE. Una dieta baja en litio en ratones redujo sus niveles cerebrales hasta igualar los observados en pacientes con Alzheimer, acelerando el envejecimiento, la inflamación cerebral, la pérdida de conexiones sinápticas y el deterioro cognitivo.
Ashley Bush, neurocientífico de la Universidad de Melbourne que no participó en el estudio, calificó los hallazgos como "revolucionarios". "Las terapias actuales sólo apuntan a una cosa: las placas. Este enfoque apunta a todas las patologías principales de interés en la enfermedad", explicó Bush.
La promesa del litio
El descubrimiento más prometedor surgió cuando los investigadores desarrollaron una estrategia para evadir el secuestro de litio por las placas patológicas. Después de probar la conductividad de 16 sales diferentes de litio, identificaron que el orotato de litio muestra la menor conductancia y, por lo tanto, menor tendencia a ser atrapado por los depósitos cerebrales anómalos.
Los ensayos en ratones demostraron que el orotato de litio fue significativamente más efectivo que el carbonato de litio tradicional (usado en trastorno bipolar) para prevenir la acumulación de placas patológicas, restaurar la memoria y reducir los marcadores proinflamatorios. Cuando administraron este nuevo compuesto a ratones con Alzheimer, el tratamiento revirtió el daño cerebral relacionado con la enfermedad y restauró la memoria de los animales, incluso en casos de edad avanzada con enfermedad avanzada.
"Lo que más me impresiona del litio es su amplio efecto sobre las diversas manifestaciones del Alzheimer. Realmente no he visto nada parecido en todos mis años de trabajo con esta enfermedad", afirmó Yankner. El investigador agregó que "la idea de que la deficiencia de litio podría ser una causa de la enfermedad de Alzheimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente".
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Un ratón con niveles normales de litio en su cerebro presentó menos placas amiloides (arriba a la izquierda) y ovillos de tau (abajo a la izquierda) que un ratón con deficiencia de litio (arriba y abajo a la derecha).
Laboratorio Yankner
Notablemente, el orotato de litio también previno los efectos del envejecimiento normal en ratones sanos, evitando la pérdida de arquitectura neuronal y el declive en el aprendizaje y la memoria. Los investigadores no detectaron los efectos tóxicos renales y tiroideos típicamente asociados con el carbonato de litio, incluso después de tratar ratones durante casi toda su vida adulta.
El orotato de litio demostró eficacia en dosis mil veces menores que las empleadas habitualmente para tratar trastornos psiquiátricos como el trastorno bipolar, donde el litio se administra en concentraciones que pueden resultar tóxicas, especialmente en personas mayores. Los hallazgos podrían explicar los resultados mixtos de ensayos clínicos previos con litio, que utilizaron principalmente carbonato de litio. La nueva evidencia sugiere que la formulación específica del litio juega un papel crucial en determinar su efectividad terapéutica.
La demencia afecta a más de 55 millones de personas globalmente, y el Alzheimer representa entre el 60% y el 70% de los casos según la Organización Mundial de la Salud. Las terapias actualmente disponibles en el mercado ralentizan el declive cognitivo, pero "no lo detienen. No restauran la función", explicó Yankner.
Sin embargo, el desarrollo clínico enfrenta un obstáculo comercial significativo. Tomas Hajek, psiquiatra de la Universidad Dalhousie de Canadá, señaló que "ninguna compañía farmacéutica va a obtener ganancias del litio" porque, como elemento natural, no puede patentarse. "El litio es extraordinariamente barato. Y podría ser tremendamente beneficioso para las personas", agregó Hajek.
Los investigadores mostraron cautela optimista sobre la traducción de estos hallazgos a humanos. Yankner subrayó la necesidad de prudencia: "Hay que tener cuidado al extrapolar a partir de modelos de ratón, y nunca se sabe hasta que se prueba en un ensayo clínico controlado con humanos. Pero hasta ahora los resultados son muy alentadores".
De todos modos, advirtieron que, hasta que no se demuestre la seguridad y eficacia del litio para proteger contra la neurodegeneración en humanos, no se deben tomar compuestos de litio por cuenta propia. El estudio en definitiva se limita a introducir la deficiencia de litio cerebral como un posible contribuyente al Alzheimer y señala un paradigma terapéutico inexplorado que podría transformar el abordaje de esta devastadora enfermedad que sigue siendo una de las principales causas de discapacidad y dependencia en personas mayores a nivel mundial.
