Opinión > TRIBUNA
Ciencia e innovación en el mejoramiento genético ganadero: dedicado a la memoria de Ricardo Pascale
Por Daniel Gianola. Profesor Emérito Sewall Wright, University of Wisconsin-Madison, EEUU. Académico Numerario, Academia Nacional de Economía, Uruguay.
En su libro más reciente (1), Ricardo Pascale instó a Uruguay a sumarse a la sociedad del conocimiento para intentar reducir la brecha con respecto a países que vienen incorporándolo a la economía desde décadas atrás. Su objetivo era que un Uruguay futuro se pareciera más a las sociedades mejor desarrolladas que el actual. Sostenía: “Uruguay está peleado con el futuro”. .
Dos días antes de su fallecimiento, le confirmé, cappuccino en mano, que participaría en un evento que él tenía in mente para difundir el libro. Deseaba congregar a un grupo de científicos en una mesa redonda y que describieran sus campos de acción. Ricardo insertaría la discusión resultante en el contexto de la economía del conocimiento.
Me propuso que reseñara etapas transitadas en el mejoramiento por selección en ganadería, mi área de especialidad. La breve historia presentada en esta nota puede que inste a reflexionar sobre el futuro. Uruguay ha sido un actor relevante a nivel mundial en producción animal, especialmente en rumiantes. Nuestro país representa aproximadamente un 0.04% de la población mundial, pero posee un 1.3% del stock vacuno. El inventario bovino de Uruguay (12 millones de cabezas), excede al de Alemania, Canadá, Irlanda, Nueva Zelanda y Reino Unido, por ejemplo. En materia de mejoramiento genético, Uruguay ha sido más adaptador que generador de conocimiento. La importación de razas y material genético de otros países ha jugado un rol significativo en la historia de nuestra ganadería, y la implementación de sistemas de evaluación genética a nivel nacional ha sido relativamente reciente. Un hito importantísimo en producción lechera fue el ingreso de Uruguay a Interbull, una organización en Suecia que maneja una comparación internacional de reproductores (una especie de ranking de FIFA pero basado en ciencia).
Previo al descubrimiento de las leyes de Mendel, Galton (2) observó que existía una relación casi lineal entre la estatura de padres e hijos. En promedio, los descendientes de padres (madres) altos eran un poco menos altos, mientras que progenies de padres más bajos eran un poco más altos que sus progenitores. Sin embargo, la distribución de estaturas en todos los descendientes (a igualdad de condiciones ambientales, sanitarias y nutricionales) permanecía incambiada con respecto a la de la generación parental, debido al fenómeno entonces desconocido de la segregación mendeliana, que restaura variabilidad. Por ejemplo, si en una especie dada se cruzan híbridos derivados de dos líneas de progenitores, en la descendencia se obtienen híbridos, pero también (por lo menos en los grandes números) reaparecen las formas parentales. Aproximadamente un 50% de la variación genética total para cualquier característica se debe a la segregación genética, que es puramente aleatoria.
Darwin y Galton no podían explicar la restauración de la diversidad, ya que la herencia de “blending” (mezcla) que postulaban llevaría a una pérdida de variación genética en generaciones sucesivas. Según ellos, un cruzamiento de “rojo” con “azul” daría violáceo, y este último cruzado con un contemporáneo violáceo “daría” violáceo, perdiéndose entonces la variabilidad de forma definitiva. La metodología de Galton es precursora de ciertos enfoques modernos en “ciencia de datos”: detectar estructuras y patrones a partir de datos incompletos y en ausencia de teorías mecanicistas establecidas. Pero la realidad es compleja y multifactorial, y es peligroso inferir relaciones causales en ausencia de experimentación controlada. Seria dificultad enfrentada por todas las ciencias, pero especialmente por las sociales, que suelen navegar en un mar de ambigüedad.
Una vez redescubiertas las leyes de Mendel a principios del siglo 20, Wright, Fisher y Haldane sentaron las bases de la genética de poblaciones. Wright (genetista) derivó medidas de consanguinidad y de parecido genético entre parientes; también demostró que, en poblaciones finitas, en el largo plazo se produce una extinción de la variación genética. Fisher (estadístico) introdujo el análisis de variancia, y propuso partir la variabilidad entre individuos en componentes “causales”, genéticos y no genéticos. Posteriormente introdujo la noción de verosimilitud estadística, sentando las bases de la estadística moderna. Haldane (matemático) desarrolló ecuaciones de equilibrio entre la mutación (modificación genética, generalmente aleatoria) y la selección. Era una época en la que prácticamente no había datos para analizar, pero en la que emergieron teorías útiles. Por ejemplo, la teoría de la genética cuantitativa es relevante en agricultura y en la predicción genómica en medicina personalizada (4).
Los desarrollos teóricos de Wright, Fisher y Haldane fueron integrados y adaptados a la producción animal por Lush, doctorado en la Universidad de Wisconsin y profesor en la Iowa State University. Así surgió el primer texto científico(5) para un área que se denominaba “Zootecnia”, y que era meramente descriptiva. Lush remplazo a esa visión por la genética y la ciencia estadística. En Uruguay, el texto de Lush fue introducido a principios de la década del 60 en la Facultad de Agronomía por el Ingeniero Agrónomo Jaime Rovira (alumno de Lush). Otra influencia local fue la del Dr. Jorge de Alba (México) a través de su libro en castellano (6), y con conexiones con Uruguay. Rovira, un magnifico docente, puso la “piedra fundamental”: todos “descendemos” directa o indirectamente de Lush. Por ejemplo, mi director de tesis doctoral (A. B. Chapman, nacido en Windermere, Reino Unido) fue el primer estudiante de posgrado de Lush, además de posdoctorado de Wright.
La medición objetiva e intensiva de animales (comenzó en Dinamarca en ganado lechero), estimuló el desarrollo de bancos de datos de performance acoplados a sistemas de registro genealógico. Se instrumentaron programas de “testeo” (fundamentalmente por cooperativas de productores en países nórdicos) y métodos estadísticos para inferir el valor de cría de los animales a partir de los datos. Por ejemplo, los toros lecheros se evalúan en base a datos de producción y reproducción de hijas o de hembras emparentadas. Tecnologías como la inseminación artificial, el semen congelado y la transferencia embrionaria, posibilitaron que los reproductores más valiosos diseminaran su ADN en casi todo el planeta, muy especialmente en ganado lechero. En la raza Holstein, por ejemplo, existen animales nacidos en Uruguay con parientes en Canadá, Francia, Australia, Holanda, EEUU, etc. La globalización y las economías de escala ayudaron a que el mejoramiento genético quedara en manos de algunas compañías transnacionales, fenómeno que se ha dado con fuerza en ganadería lechera y porcina, en avicultura y en acuicultura. En el área vegetal, la concentración del mejoramiento genético en pocas y enormes compañías (Bayer, Corteva, KWS, etc.) es notoria.
Inspirado por Lush, C. R. Henderson (7) generalizó ideas de Fisher y derivó metodologías de evaluación genética que emplean toda la información disponible en un banco de datos (genealogías y registros de performance), y que se conocen como BLUP (8). Sus métodos fueron influyentes en agricultura, medicina y en análisis de datos espacio-temporales. La teoría estadística (“modelos lineales mixtos”) es rigurosa pero su adaptación involucró mucha intuición. Gradualmente, recibió interpretaciones desde la perspectiva de las redes neuronales y de funciones en espacios de Hilbert (9) y también como modelo bayesiano (10).
La aplicacion de los métodos de Henderson estaba constreñida por la pequeña capacidad de memoria y de cálculo que tenían las computadoras disponibles en las décadas del 50 al 80. La algebra numérica ingresó en ganadería vía algoritmos iterativos para resolver enormes sistemas de ecuaciones lineales. Hoy en día, es factible resolver cientos de millones de ecuaciones (cuya solución son los “valores de cría” estimados) en horas, e “invertir” arreglos numéricos conteniendo un numero de casilleros equivalente al que tendrían unas palabras cruzadas con 500 mil filas y 500 mil columnas. El número de operaciones requerido para “invertir” 500,000 x 500,000 casilleros es, aproximadamente, un millón de veces el número de habitantes del nuestro planeta. Algoritmos empleados en Finlandia permiten calcular más de 300 millones de estimaciones de valores de cría en ganado lechero (11). Ciencia básica, esencialmente.
El descubrimiento del ADN (ácido desoxirribonucleico) como material molecular responsable de la información genética representó una especie de bomba atómica detonada en las ciencias biológicas. Esta consecuencia de ciencia básica “dura” (interviene hasta la cristalografía) produjo una reacción en cadena que llevó al desarrollo de la biología molecular. Concomitantemente, hubo una enorme inversión pública y privada que permitió “leer” los 3000 millones de letras representando cuatro bases nitrogenadas en el genoma humano (A, T, G, C), así como secuenciar genomas de cerdos, vacunos, peces, maíz, trigo, café, arboles, bacterias y diferentes tipos de virus. Comenzó entonces la “era genómica”, con desarrollo posterior de la epigenómica (trata de zonas del genoma asociadas a metilación diferencial), la corroboración de la teoría evolutiva a nivel molecular, la paleogenómica (¿tiene ancestros Neanderthal en su familia?), la astrogenómica (astrobiología o búsqueda de formas de vida en el espacio exterior), la puesta en acción de la epidemiologia genómica, siguiendo en tiempo real la evolución del SARS-COV-2, la medicina personalizada, las vacunas de RNAm, y más! Hoy se emplean algoritmos para el tratamiento de linfomas basados en mutaciones en genes de inmunoglobulinas y en genes que reprimen tumores, facilitando la elección de tratamientos basados en perfiles individuales. Más recientemente, Doudna y colaboradores descubrieron un método de “reparación” de genes (12) que permite “editar” genomas de especies superiores, con potenciales aplicaciones en agricultura y ganadería. En EEUU se acaba de aprobar un método de reparación de una mutación en un gene que inactiva la expresión de la hemoglobina fetal, y que causa la anemia falciforme. Esta enfermedad afecta a aproximadamente diez millones de personas a nivel global (13). Mas ciencia básica.
Hasta principios del siglo 21, la genómica había tenido un impacto marginal en la agricultura. Pero los proyectos de secuenciación de animales y plantas más el desarrollo de plataformas de “genotipado” y de técnicas de bioinformática (algoritmos de alineamiento y ensamblaje), permitieron identificar millones de biomarcadores que individualmente explican poca variación genética, pero que colectivamente (usando métodos estadísticos y de machinel earning) pueden tener una capacidad predictiva que superaría a la de los métodos de Henderson. Surge entonces la “selección genómica" (14), con evaluaciones genéticas más precisas de animales y plantas, y estimaciones más confiables del “valor genómico” medido en fases juveniles, acortando intervalos inter-generacionales. También facilito la predicción indirecta de características de carcasa en animales de carne sin necesidad de sacrificarlos. En ganado lechero, la tasa anual de mejoramiento genético para producción de grasa y proteína prácticamente se triplicó gracias a la selección genómica. Se hizo factible corregir rápidamente deficiencias genéticas en reproducción y “funcionalidad” de vacas, dado que algunas poblaciones evolucionaban en una dirección indeseable. La selección intensa por producción de leche en la raza Holstein había traído como correlato un deterioro en la capacidad reproductiva y en la resistencia a enfermedades de glándulas mamarias. La selección genómica ha permitido revertir esa tendencia rápidamente y se ha extendido a varios ámbitos de la agricultura. Desarrollos imposible en ausencia de ciencia básica.
Previo al advenimiento de marcadores moleculares masivos y de secuencias de ADN se habían producido avances extraordinarios en áreas complementarias y necesarias para aplicar la selección genómica. A nivel de estadística, por ejemplo, en 1950-1960 había ocurrido una discusión fenomenal sobre el significado de “probabilidad”, y su aplicación al análisis de datos y a la inferencia causal (15). La estadística clásica efectúa asignación de probabilidades a eventos observables, pero suponiendo que sus causas (representadas por un modelo matemático con parámetros dados) son conocidas. La revolución neobayesiana, basada en un teorema mencionado previamente (16) más ideas publicadas posteriormente por Laplace (17), invirtieron el paradigma. El foco pasó a ser la asignación de probabilidades a las causas, pero condicionalmente a la observación de eventos. La página web del Instituto Alan Turing (turing.ac.uk) provee una descripción de los elementos del enfoque bayesiano. Un libro apasionante es el de McGrayne (18) en el que se menciona el espíritu bayesiano con que Turing, quien descifrara el código “Enigma” de Alemania nazi, introdujo ideas centrales para el análisis de datos. Como las características de importancia económica en agricultura son resultantes del efecto de cientos o miles de factores causales desconocidos actuando conjuntamente, el tratamiento bayesiano de la información molecular usada en selección genómica resultó ser un candidato ideal. La infraestructura teórica ya había sido desarrollada en el campo de la genética animal (19) (20) (21). El uso del paradigma bayesiano es hoy corriente en casi todas las áreas de la ciencia, incluyendo a la econometría, sociometría, estadística física e ingeniería electrónica, por ejemplo. En ausencia de investigaciones en ciencias básicas esto no habría ocurrido.La disponibilidad de potentísimas computadoras, de técnicas de computación en paralelo (usando “slacks” de racimos de servidores) y el desarrollo de algoritmos sofisticados como los métodos de muestreo Monte Carlo, permitieron el desarrollo de métodos predictivos aún más avanzados que los que se emplearon en las primeras etapas de la selección genómica. Las innovaciones continúan: gradualmente se incorporarán a la agricultura datos sobre expresión de genes, producción de tipo y cantidad de proteínas a nivel individual, modificaciones epigenómicas (algunas de las sondas disponibles en este momento llegan a casi un millón de sitios) que permiten estudiar mecanismos moleculares a nivel intracelular y comprender los procesos de envejecimiento en biología, así como caracterizar enfermedades varias. A la vez, el uso de sensores, satélites, sondas meteorológicas, drones y varias tecnologías de captación de imágenes y movimientos permitirán considerar “modelizaciones finas” del medio ambiente en agricultura y ganadería. Inevitablemente se aplicarán tecnologías que midan cambios en tiempo real, secuestro o emisión de agentes contaminantes, y que monitoreen el comportamiento de los animales (actividad de vacas durante el periodo de exposición a toros en ganadería extensiva), así como estimar la carga animal instantánea en sistemas pastoriles, y evaluar el estado de los cultivos o árboles en relación a sus necesidades hídricas. Se producirá una explosión de técnicas de inteligencia artificial y de machine learning en agricultura (“convolutional neural networks”, “transformers”), abriendo posibilidades para el desarrollo de aplicaciones que permitan asignar métricas a la sustentabilidad y al impacto ambiental de las intervenciones que se efectúan en ganadería y agricultura. Todo esto está ocurriendo a ritmo vertiginoso en países desarrollados
¿Qué retornos puede aportar a un país la inversión en generación de conocimiento para la ganadería? La pregunta es para un economista, pero me permito aportar una anécdota personal como elemento de respuesta. En 2020, el Director Ejecutivo del United States-Israel Binational Agricultural Research Fund (BARD) nos envió una carta (22), en relación a un proyecto en que participé en los 80. La traducción es mía, y transcribo un fragmento de la misma:
”Los logros de este proyecto reflejan la admirable visión, dedicación y persistencia de este equipo conjunto de Israel y EEUU, proponiendo y logrando metas científicamente ambiciosas de tremendo valor como trabajo fundacional para el desarrollo posterior de metodologías disruptivas de evaluación genética para la selección de ganado lechero. Deseamos reconocer el impacto científico y económico de este proyecto. La evaluación económica concluyó que el valor actual neto de la inversión de BARD en esta investigación es de 1135 000 000 000 dólares estadounidenses.”
Es posible que Pascale tenga razón y que la incorporación a la sociedad de conocimiento nos reconcilie con el futuro. Ojalá que aquellos que tienen poder de decisión y acción lean su importante y último libro, que actúen sin demora, y que no se olviden de la ciencia básica, pilar del conocimiento e innovación.
__________________________________________________
1 Pascale R. 2023. El Uruguay que nos debemos. Editorial Planeta.
2 https://www.worldometers.info/world-population/. https://www.statista.com/statistics/263979/global-cattlepopulation-since-1990/. https://ourworldindata.org/grapher/cattle-livestock-count-heads
3 Galton F. 1886. Regression towards mediocrity in hereditary stature. Journal of the Anthropological Institute of Great Britain and Ireland 15: 246– 263
4 de los Campos G., Gianola D. 2023. Genomic prediction in the big data era. American Scientist. DOI: 10.1511/2023.111.5.286
5 Lush J. L. 1943. Animal Breeding Plans. Iowa State College Press,
6 De Alba J. 1964. Reproducción y Genética Animal. SIC, IICA.
7 Fui alumno suyo en Cornell, y posteriormente colega en la Universidad de Illinois.
8 BLUP= “best linear unbiased prediction” (predicción lineal insesgada con mínima variancia de error de predicción).
9 Matemático alemán de la Universidad de Goettingen. La República Democrática del Congo lo consideró una de las personas más importantes del siglo 20 y emitió estampillas en su honor. El correo alemán no emulo esa acción.
10 Bayes fue un clérigo ingles que derivo un teorema de probabilidades condicionales. Nunca imaginó que su teorema se usaría para develar asesinatos y para asignar grados de creencia a la resurrección de Cristo.
11 El número de vacunos en Finlandia es aproximadamente 240000.
12 Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Hauer M, Doudna J. A. , Charpentier E. 2012. A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Aadaptive Bacterial Immunity. Science 337: 816-821.
13 Thomson A. M. 2023. Global, regional, and national prevalence and mortality burden of sickle cell disease, 2000– 2021: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2021. The Lancet Hematology 10: e585-e599.
14 Meuwissen T. H. E., Hayes B. J., Goddard ME. Prediction of total genetic value using genome-wide dense marker maps. Genetics. 2001. 157: 1819-29.
15 Pearl J. 2020. The Book of Why. Basic Books.
16 Bayes, T. 1763. “An essay towards solving a problem in the doctrine of chances”. Philosophical Transactions of the Royal Society of London 53: 370-418.
17 Laplace, P. S. de. 1774. "Mémoire sur la probabilité des causes par les événements“. Savants étranges 6, 621- 656. Oeuvres 8, 27-65
18 McGrayne, S. 2012. The theory that would not die: how Bayes’s rule cracked the enigma code, hunted down Russian submarines and emerged triumphant from two centuries of controversy. Yale University Press.
19 Gianola D., Fernando R. L. 1986. Bayesian methods in animal breeding theory. Journal of Animal Science 63: 217- 244.
20 Sorensen D., Gianola D. 2002. Likelihood, Bayesian and MCMC Methods in Quantitative Genetics. 740 pp. Springer, New York.
21 Gianola D., Pérez-Enciso M., Toro M. A. 2003. On marker-assisted prediction of genetic value: beyond the ridge. Genetics 163(1): 347–36
22 Setiembre de 2020, Dirigida a Joel Weller y Micha Ron (Agricultural Research Institute, Israel), Harris Lewin y Daniel Gianola (Universidad de Illinois, EEUU), George Wiggans y Paul van Raden (Departamento de Agricultura, EEUU) e Ignacy Misztal (Universidad de Georgia, EEUU). Firma: Profesor Yoram Kapulnik (BARD)
