En la segunda mitad de la primera década del siglo XXI, por vez primera el elenco violeta llegó a cuartos de final en Libertadores. Se dio sucesivamente en 2007 y 2009, en 2007 el elenco de Parque Rodó fue eliminado por Grêmio en tanda de penales y en 2009 por Estudiantes de la Plata, a la postre campeón.
Tras las dos buenas actuaciones en 2007 y 2009, en 2012 no pasó la fase de grupos y en 2013 fue eliminado en fase preliminar por OIimpia de Asunción.
La de 2014 fue la mejor actuación violeta en Copa Libertadores. Dirigido por Fernando Curutchet, el equipo violeta ganó su grupo por delante de Cruzeiro, Universidad de Chile y Real Garcilaso.
En fases sucesivas el elenco violeta superó The Strongest, en octavos de final y a Atlético Nacional, en cuartos de final. En semifinales, se enfrentó a Nacional de Asunción, con quien cayó 2-0 en la capital paraguaya y a quien venció 1-0 en el Centenario de Montevideo, victoria que no alcanzó para llegar a la final ante San Lorenzo.
Tras ser semifinalista en 2014, el violeta regresó a la Copa Libertadores en 2018, en lo que es su 15ª presencia y en la que comenzó celebrando su centésimo partido, ante Grêmio, vigente campeón del torneo, al cual le arrebató un empate como local.
Juan Ahuntchain 24
Jorge Da Silva 22
Fernando Curutchet 12
Raúl Möller 9
Mario Patrón 6
José R. De León 6
Baudilio Jauregui 6
Manuel Keosseian 6
Gustavo Díaz 6
Tabaré Silva 2
Eduardo Acevedo 1
Total 100
Goleadores
Nicolás Olivera 8
Sebastián Abreu 6
Raúl Ricardo Do Santos 6
Diego De Souza 4
Felipe Gedoz 4
Álvaro Navarro 4
Sergio Daniel Martínez 3
Martín Ligüera 3
Marcio Cruz 3
José Luis Cardozo 2
Giorgian De Arrascaeta 2
Julio De Souza 2
Ruben F. Dos Santos 2
Pablo Gaglianone 2
Ignacio Ithurralde 2
Williams Martínez 2
Carlos María Morales 2
Rodolfo Rodríguez 2
Rudy Vicente Rodríguez 2
Alberto Santelli 2
Brahian Alemán 1
Guillermo Almada 1
Matías Alonso 1
Jorge Gabriel Álvez 1
Miguel Amado 1
Sebastián Ariosa 1
Matías Britos 1
Miguel Caillava 1
Maximiliano Callorda 1
Nicolás Correa 1
Jorge Da Silva 1
Eliomar 1
Eduardo Favaro 1
Juan Ferreri 1
Pablo Forlán 1
Álvaro González 1
William Gutiérrez 1
Baudilio Jauregui 1
Jorgeao 1
Josemir Lujambio 1
Adrián Luna 1
Ernesto Mastrángelo 1
Gianni Michelini 1
Rodrigo Mora 1
Leonardo Pais 1
Danilo Peinado 1
Maximiliano Pereira 1
Diego Martín Rodríguez 1
José Luis Russo 1
Santiago Silva 1
Gonzalo Sorondo 1
Diego Vera 1
Emilio Zeballos 1
Gonzalo Maulella 1
Total 97
Fueron 38 rivales de 11 países
En sus 100 partidos en Copa Libertadores, Defensor jugó ante 38 equipos de 11 naciones
Argentina (6): Boca Jrs., River Plate, Newell's, Vélez Sarsfield, Gimnasia y Estudiantes
Bolivia (2): The Strongest y Oriente Petrolero
Brasil (6): São Paulo, Grêmio, São Caetano, Santos, Flamengo y Cruzeiro
Chile (3): Unión Española, Colo Colo y Universidad de Chile
Colombia (5): Independiente Santa Fé, Dep. Pasto, América, Independiente Medellín y Atl. Nacional
Ecuador (2): Olmedo, Deportivo Quito
México (2): Cruz Azul y Guadalajara
Paraguay (4): Cerro Porteño, Sol de América, Olimpia y Nacional
Perú (3): Universitario, Sporting Cristal y Real Garcilaso
Uruguay (3): Peñarol, Nacional y Progreso
Venezuela (2): Pepeganga y Mineros